"Yaşam için en önemli şey ölümdür": epigenetikçi Sergei Kiselyov ile röportaj

Sergey Kiselev - Biyolojik Bilimler Doktoru, Profesör ve Epigenetik Laboratuvarı Başkanı, N. VE. Vavilov Rusya Bilimler Akademisi. Halka açık derslerinde genler, kök hücreler, epigenetik kalıtım mekanizmaları ve geleceğin biyotıbbı hakkında konuşuyor.

Lifehacker, Sergey ile konuştu ve çevrenin bizi ve genomumuzu nasıl etkilediğini öğrendi. Ayrıca doğanın bize hangi biyolojik yaşı verdiğini, bunun insanlık için ne anlama geldiğini ve epigenetik yardımıyla geleceğimiz hakkında tahminlerde bulunup bulunamayacağımızı öğrendik.

Epigenetik ve üzerimizdeki etkisi hakkında

- Genetik nedir?

Aslen genetik, 19. yüzyılda Gregor Mendel tarafından bezelye ekimiydi. Tohumları inceledi ve kalıtımın örneğin renklerini veya kırışmasını nasıl etkilediğini anlamaya çalıştı.

Dahası, bilim adamları bu bezelyelere sadece dışarıdan bakmaya başladılar, aynı zamanda içeriye de tırmandılar. Ve bu veya bu özelliğin kalıtımı ve tezahürünün hücre çekirdeğiyle, özellikle kromozomlarla ilişkili olduğu ortaya çıktı. Sonra kromozomun içinde daha da derine baktık ve uzun bir deoksiribonükleik asit - DNA molekülü içerdiğini gördük.

Sonra genetik bilgiyi taşıyanın DNA molekülü olduğunu varsaydık (ve daha sonra kanıtladık). Ve sonra, genlerin bu DNA molekülünde, bilgisel kalıtsal birimler olan belirli bir metin biçiminde kodlandığını fark ettiler. Nelerden yapıldıklarını ve farklı proteinleri nasıl kodlayabileceklerini öğrendik.

Sonra bu bilim doğdu. Yani genetik, bir dizi nesilde belirli özelliklerin kalıtımıdır.

— epigenetik nedir? Ve doğanın yapısını anlamamız için genetiğin tek başına yeterli olmadığı sonucuna nasıl vardık?

Hücrenin içine tırmandık ve genlerin, kromozomların bir parçası olarak bölünen hücrelere giren ve kalıtsal olan bir DNA molekülü ile ilişkili olduğunu fark ettik. Ama sonuçta, 46 kromozomun bulunduğu tek bir hücreden de bir insan ortaya çıkıyor.

Zigot bölünmeye başlar ve dokuz ay sonra, aynı kromozomların bulunduğu bütün bir insan aniden ortaya çıkar. Ayrıca, bir yetişkinin vücudunda yaklaşık 10 tane bulunan her hücrede bulunurlar.¹⁴. Ve bu kromozomlar, orijinal hücrede bulunan aynı genlere sahiptir.

Yani orijinal hücre - zigot - belirli bir görünüme sahipti, iki hücreye bölünmeyi başardı, sonra birkaç kez daha yaptı ve sonra görünümü değişti. Bir yetişkin, çok sayıda hücreden oluşan çok hücreli bir organizmadır. İkincisi, kumaş dediğimiz topluluklar halinde düzenlenmiştir. Ve sırayla, her biri bir dizi bireysel işlevi olan organlar oluştururlar.

Bu topluluklardaki hücreler de farklıdır ve farklı görevleri yerine getirirler. Örneğin, kan hücreleri saç, deri veya karaciğer hücrelerinden temel olarak farklıdır. Ve sürekli bölünüyorlar - örneğin, agresif bir ortamın etkisi nedeniyle veya vücudun sadece doku yenileme ihtiyacı olduğu için. Örneğin, tüm hayatımız boyunca 300 kg epidermis kaybederiz - cildimiz basitçe dökülür.

Ve onarım sırasında, bağırsak hücreleri bağırsak hücreleri olmaya devam eder. Ve deri hücreleri deri hücreleridir.

Saç folikülünü oluşturan ve saç büyümesini sağlayan hücreler birden kanayan bir kafa yarası haline gelmezler. Hücre çıldırıp "Ben artık kanım" diyemez.

Ancak içlerindeki genetik bilgi, orijinal hücredeki ile aynıdır - zigot. Yani hepsi genetik olarak aynıdır, ancak farklı görünürler ve farklı işlevler yerine getirirler. Ve bu çeşitlilik yetişkin bir organizmada da kalıtsaldır.

Genetiğin üstünde veya dışında olan bu tür bir kalıtım, supragenetik, epigenetik olarak adlandırıldı. "epi" öneki "dışarıda, yukarıda, daha fazla" anlamına gelir.

- Epigenetik mekanizmalar neye benziyor?

Farklı epigenetik mekanizma türleri vardır - iki ana mekanizmadan bahsedeceğim. Ama başkaları da var, daha az önemli değil.

Birincisi, hücre bölünmesi sırasında kromozom paketinin kalıtım standardıdır.

Dört harfle kodlanmış nükleotid dizilerinden oluşan bir genetik metnin belirli parçalarının okunabilirliğini sağlar. Ve her hücrede bu harflerden oluşan iki metrelik bir DNA zinciri vardır. Ama sorun şu ki, üstesinden gelmek zor.

Bir tür yapıya buruşmuş sıradan iki metrelik ince bir iplik alın. Hangi parçanın nerede olduğunu bulmamız pek mümkün değil. Bunu şu şekilde çözebilirsiniz: ipliği makaralara sarın ve boşluklara üst üste koyun. Böylece bu uzun iplik sıkıştırılacak ve hangi makaranın hangi makarada olduğunu çok net bir şekilde bileceğiz.

Bu, genetik metnin kromozomlarda paketlenmesi ilkesidir.

Ve eğer istenen genetik metne erişmemiz gerekiyorsa, bobini biraz gevşetebiliriz. İpliğin kendisi değişmez. Ancak, özel bir hücreye, geleneksel olarak, bobinin yüzeyinde bulunan belirli genetik bilgilere erişim sağlayacak şekilde sarılır ve düzenlenir.

Hücre kan işlevini yerine getirirse, ipliğin ve bobinlerin döşenmesi aynı olacaktır. Ve örneğin, tamamen farklı bir işlevi yerine getiren karaciğer hücreleri için stil değişecektir. Ve tüm bunlar bir dizi hücre bölünmesinde kalıtsal olacaktır.

En çok üzerinde durulan bir başka iyi çalışılmış epigenetik mekanizma, DNA metilasyonudur. Dediğim gibi DNA, dört nükleotidin çeşitli kombinasyonlarda tekrarlandığı yaklaşık iki metre uzunluğunda uzun bir polimer dizisidir. Ve farklı dizilimleri, bir çeşit proteini kodlayabilen bir geni belirler.

Genetik bir metnin anlamlı bir parçasıdır. Ve bir dizi genin çalışmasından hücrenin işlevi oluşur. Örneğin, yün bir iplik alabilirsin - ondan çok fazla saç dikizler. Ve bu yerlerde metil grupları bulunur. Çıkıntılı metil grubu sentez enzimlerinin bağlanmasına izin vermez ve bu da bu DNA bölgesini daha az okunabilir hale getirir.

“Yürütmek için merhametiniz yok” ifadesini ele alalım. Üç kelimemiz var - ve aralarındaki virgüllerin yerleştirilmesine bağlı olarak anlam değişecektir. Aynısı genetik metin için de geçerlidir, sadece kelimeler yerine - genler. Ve anlamlarını anlamanın yollarından biri de onları belirli bir şekilde bir bobine sarmak veya metil gruplarını doğru yerlere yerleştirmektir. Örneğin, döngülerin içinde “yürüt”, “pardon” dışarıda ise, hücre yalnızca “merhamet et” anlamını kullanabilecektir.

İplik farklı bir şekilde sarılırsa ve "yürüt" kelimesi en üstteyse, bir infaz olacaktır. Hücre bu bilgiyi okuyacak ve kendini yok edecektir.

Hücrenin bu tür kendi kendini yok etme programları vardır ve bunlar yaşam için son derece önemlidir.

Ayrıca bir dizi epigenetik mekanizma vardır, ancak bunların genel anlamı, genetik metnin doğru okunması için noktalama işaretlerinin yerleştirilmesidir. Yani DNA dizisi, genetik metnin kendisi aynı kalır. Ancak DNA'da, nükleotidleri değiştirmeden bir sözdizimi işareti oluşturan ek kimyasal değişiklikler görünecektir. İkincisi, ortaya çıkan geometrinin bir sonucu olarak ipliğin kenarına yapışacak olan biraz farklı bir metil grubuna sahip olacaktır.

Sonuç olarak, bir noktalama işareti ortaya çıkar: "İdam edilemezsiniz, (kekeliyoruz, çünkü burada bir metil grubu var) merhamet edin." Böylece aynı genetik metnin başka bir anlamı ortaya çıktı.

İşin özü şu. Epigenetik kalıtım, genetik metnin dizisi ile ilgili olmayan bir kalıtım türüdür.

- Kabaca konuşursak, epigenetik, genetik üzerinde bir üst yapı mıdır?

Bu aslında bir üst yapı değil. Genetik sağlam bir temeldir, çünkü bir organizmanın DNA'sı değişmez. Ama hücre taş gibi var olamaz. Hayat, bulunduğu ortama uyum sağlamalıdır. Bu nedenle epigenetik, katı ve açık bir genetik kod (genom) ile dış çevre arasındaki bir arayüzdür.

Değişmeyen kalıtsal genomun dış ortama uyum sağlamasını sağlar. Üstelik ikincisi sadece bedenimizi çevreleyen değil, aynı zamanda içimizdeki başka bir hücre için komşu her hücredir.

- Doğada epigenetik etki örneği var mı? Pratikte nasıl görünüyor?

Bir dizi fare var - aguti. Soluk kırmızımsı pembe bir kaplama rengi ile karakterize edilirler. Ayrıca bu hayvanlar çok mutsuz: doğumdan itibaren şeker hastalığına yakalanmaya başlıyorlar, obezite riski artıyor, erken kansere yakalanıyorlar ve uzun yaşamıyorlar. Bunun nedeni, aguti geninin bölgesine belirli bir genetik elementin dahil edilmesi ve böyle bir fenotip yaratmasıdır.

2000'li yılların başında Amerikalı bilim adamı Randy Girtl, bu fareler üzerinde ilginç bir deney yaptı. Onlara metil grupları, yani folik asit ve B vitaminleri açısından zengin bitkisel besinler vermeye başladı.

Sonuç olarak, belirli vitaminlerde yüksek bir diyetle yetiştirilen farelerin yavrularının tüyleri beyaza döndü. Kiloları normale döndü, şeker hastalığını bıraktılar ve kanserden erken öldüler.

İyileşmeleri neydi? Aguti geninin hipermetilasyonunun olması, ebeveynlerinde negatif bir fenotipin ortaya çıkmasına neden oldu. Bunun dış ortamı değiştirerek düzeltilebileceği ortaya çıktı.

Ve gelecekteki yavrular aynı diyetle desteklenirse, aynı beyaz, mutlu ve sağlıklı kalacaklar.

Randy Girtle'ın dediği gibi bu, genlerimizin kader olmadığını ve bir şekilde onları kontrol edebileceğimizin bir örneğidir. Ama ne kadar hala büyük bir soru. Özellikle bir kişi söz konusu olduğunda.

- Çevrenin insanlar üzerindeki bu tür epigenetik etkisinin örnekleri var mı?

Bunun en ünlü örneklerinden biri 1944-1945 yıllarında Hollanda'da yaşanan kıtlıktır. Faşist işgalin son günleriydi. Ardından Almanya bir ay boyunca tüm gıda dağıtım yollarını kapattı ve on binlerce Hollandalı açlıktan öldü. Ama hayat devam etti - bazı insanlar hala o dönemde hamile kaldı.

Ve hepsi obeziteden muzdaripti, obeziteye, diyabete eğilimliydi ve yaşam beklentisi kısaldı. Çok benzer epigenetik modifikasyonları vardı. Yani, genlerinin çalışması dış koşullardan, yani ebeveynlerdeki kısa süreli açlıktan etkilenmiştir.

- Başka hangi dış faktörler epigenomumuzu bu şekilde etkileyebilir?

Evet, her şey etkiler: yenen bir parça ekmek veya bir dilim portakal, tütsülenmiş bir sigara ve şarap. Başka bir şey nasıl.

Fareler ile basit. Özellikle mutasyonları biliniyorsa. İnsanlar üzerinde çalışmak çok daha zordur ve araştırma verileri daha az güvenilirdir. Ancak hala bazı korelasyon çalışmaları var.

Örneğin, Holokost kurbanlarının 40 torununda DNA metilasyonunu inceleyen bir çalışma vardı. Ve bilim adamları, genetik kodlarında, stresli koşullardan sorumlu genlerle ilişkili farklı alanlar belirlediler.

Ama yine de, bu, bir şeyler yaptığımız ve kesin sonuçlar aldığımız kontrollü bir deney değil, çok küçük bir örnek üzerinde bir korelasyon. Ancak, tekrar gösteriyor: Başımıza gelen her şey bizi etkiliyor.

Ve özellikle gençken kendinize dikkat ederseniz dış çevrenin olumsuz etkilerini en aza indirebilirsiniz.

Vücut solmaya başladığında, daha da kötüleşir. Bunun mümkün olduğunu söyleyen bir yayın olmasına rağmen ve bu durumda bu konuda bir şeyler yapabiliriz.

- Bir kişinin yaşam tarzındaki değişiklik onu ve torunlarını etkiler mi?

Evet ve bunun için birçok kanıt var. Bu hepimiziz. Yedi milyar olmamız bunun kanıtı. Örneğin, genel olarak gıdanın daha uygun fiyatlı hale gelmesi nedeniyle, insan ömrü ve sayıları son 40 yılda %50 arttı. Bunlar epigenetik faktörlerdir.

- Daha önce Holokost ve kıtlığın Hollanda'daki olumsuz sonuçlarından bahsetmiştiniz. Ve epigenom üzerinde olumlu bir etkisi olan nedir? Standart tavsiye, diyetinizi dengelemek, alkolü bırakmak vb. Yoksa başka bir şey mi var?

Bilmiyorum. beslenme dengesizliği ne demek? Dengeli beslenmeyi kim buldu? Şimdi epigenetikte olumsuz bir rol oynayan şey aşırı beslenmedir. Aşırı yiyoruz ve şişmanlıyoruz. Bu durumda yiyeceğin %50'sini çöpe atıyoruz. Bu büyük bir problem. Ve besin dengesi tamamen ticari bir özelliktir. Bu ticari bir ördek.

Yaşamın uzatılması, terapi ve insanlığın geleceği

- Bir kişinin geleceğini tahmin etmek için epigenetiği kullanabilir miyiz?

Gelecek hakkında konuşamayız çünkü bugünü de bilmiyoruz. Ve tahmin etmek, su üzerinde tahmin yapmakla aynı şeydir. Kahve telvesi üzerinde bile değil.

Herkesin kendi epigenetiği vardır. Ancak, örneğin yaşam beklentisi hakkında konuşursak, genel kalıplar vardır. Vurgularım - bugün. Çünkü ilk başta kalıtsal özelliklerin bezelyelere, sonra - kromozomlara ve sonunda - DNA'ya gömüldüğünü düşündük. Sonuçta DNA'da değil, kromozomlarda olduğu ortaya çıktı. Ve şimdi, epigenetik dikkate alındığında, çok hücreli bir organizma düzeyinde, işaretlerin zaten bir bezelyeye gömüldüğünü söylemeye bile başlıyoruz.

Bilgi sürekli güncellenmektedir.

Bugün epigenetik saat diye bir şey var. Yani, bir kişinin ortalama biyolojik yaşını hesapladık. Ama modern insan modelini izleyerek bugün bizim için yaptılar.

100-200 yıl önce yaşamış dünün kişisini alırsak, onun için bu epigenetik saatin tamamen farklı olduğu ortaya çıkabilir. Ama hangileri olduğunu bilmiyoruz çünkü bu insanlar artık orada değiller. Yani bu evrensel bir şey değil ve bu saatlerin yardımıyla geleceğin insanının nasıl olacağını hesaplayamayız.

Bu tür öngörülü şeyler ilginç, eğlenceli ve elbette gerekli, çünkü bugün ellerinde bir araç veriyorlar - Arşimet gibi bir kaldıraç. Ama henüz bir dayanak noktası yok. Ve şimdi tüm bunlardan ne öğrenilebileceğini anlamaya çalışarak bir kaldıraçla sola ve sağa kesiyoruz.

- DNA metilasyonuna göre bir kişinin yaşam beklentisi nedir? Ve bu bizim için ne anlama geliyor?

Bizim için bu, doğanın bize bugün verdiği maksimum biyolojik yaşın yaklaşık 40 yıl olduğu anlamına geliyor. Ve doğa için üretken olan gerçek yaş daha da azdır. Nedenmiş? Çünkü yaşam için en önemli şey ölümdür. Organizma yeni bir genetik varyant için alan, bölge ve besin alanı boşaltmazsa, er ya da geç bu türlerin yozlaşmasına yol açacaktır.

Ve biz toplum, bu doğal mekanizmalara izinsiz giriyoruz.

Ve şimdi bu tür verileri aldıktan sonra, birkaç nesil içinde yeni bir çalışma yapabileceğiz. Ve mutlaka biyolojik yaşımızın 40'tan 50'ye hatta 60'a çıkacağını göreceğiz. Çünkü Randy Girtl'in farelerle yaptığı gibi, yeni epigenetik koşulları biz kendimiz yaratıyoruz. Kürkümüz beyazlıyor.

Ancak yine de tamamen fizyolojik sınırlamalar olduğunu anlamalısınız. Hücrelerimiz çöple dolu. Ve yaşam boyunca, genomda sadece epigenetik değil, aynı zamanda genetik değişiklikler de birikir ve bu da yaşla birlikte hastalıkların başlamasına neden olur.

Bu nedenle, sağlıklı bir yaşamın ortalama uzunluğu gibi önemli bir parametreyi tanıtmanın tam zamanıdır. Çünkü sağlıksız uzun sürebilir. Bazıları için oldukça erken başlar, ancak uyuşturucularla bu insanlar 80 yıla kadar yaşayabilir.

- Bazı sigara içenler 100 yıl yaşar ve sağlıklı bir yaşam tarzı süren insanlar 30 yaşında ölebilir veya ciddi şekilde hastalanabilir. Bu sadece bir piyango mu yoksa her şey genetik mi yoksa epigenetik mi?

Sarhoşların her zaman şanslı olduğu şakasını muhtemelen duymuşsunuzdur. Yirminci kattan bile düşebilirler ve kırılmazlar. Elbette bu olabilir. Ancak bu davayı sadece hayatta kalan sarhoşlardan öğreniyoruz. Çoğu çöküyor. Yani sigara ile.

Gerçekten de, örneğin şeker tüketimi nedeniyle şeker hastalığına daha yatkın olan insanlar var. Arkadaşım 90 yıllık öğretmen, kaşıkla şeker yiyor ve kan tahlilleri normal. Ama kan şekerim yükselmeye başladığı için tatlılardan vazgeçmeye karar verdim.

Her birey farklıdır. Genetik bunun için gereklidir - DNA formunda tüm yaşamı sürdüren sağlam bir temel. Ve bu çok basit genetik temelin çevresine adapte olmasını sağlayan epigenetik.

Bazıları için bu genetik temel, başlangıçta bir şeye daha duyarlı olmaya programlanmış olmalarıdır. Diğerleri daha kararlı. Epigenetiğin bununla bir ilgisi olması mümkündür.

- Epigenetik, ilaç üretmemize yardımcı olabilir mi? Örneğin, depresyondan mı yoksa alkolizmden mi?

Nasıl olduğunu gerçekten anlamıyorum. Yüzbinlerce insanı etkileyen bir olay yaşandı. On binlerce insanı aldılar, analiz ettiler ve bundan sonra, matematiksel bir olasılıkla, kendilerinde olmayan bir şeye sahip olduklarını buldular.

Sadece istatistik. Bugünün araştırması siyah beyaz değil.

Evet, ilginç şeyler buluyoruz. Örneğin, genom boyunca dağılmış yüksek metil gruplarına sahibiz. Ne olmuş? Sonuçta, tek sorunlu geni önceden bildiğimiz bir fareden bahsetmiyoruz.

Bu nedenle, bugün epigenetik üzerinde hedeflenen etki için bir araç oluşturmaktan söz edemeyiz. Çünkü genetikten bile daha çeşitlidir. Bununla birlikte, örneğin tümör süreçleri gibi patolojik süreçleri etkilemek için, şu anda epigenetiği etkileyen bir dizi terapötik ilaç araştırılmaktadır.

- Pratikte halihazırda kullanılmakta olan herhangi bir epigenetik başarı var mı?

Deri veya kan gibi vücut hücrenizi alabilir ve ondan bir zigot hücresi yapabiliriz. Ve ondan seni kendin al. Ve sonra hayvanların klonlanması var - sonuçta, bu değişmemiş genetikle epigenetikte bir değişiklik.

- Bir epigenetikçi olarak Lifehacker okuyucularına ne gibi tavsiyelerde bulunabilirsiniz?

Zevkiniz için yaşayın. Sadece sebze yemeyi seviyorsun - sadece onları ye. Et istiyorsanız yiyin. Ana şey, yatıştırması ve size her şeyi doğru yaptığınıza dair umut vermesidir. Kendinizle uyum içinde yaşamanız gerekir. Bu da kendi epigenetik dünyanıza sahip olmanız ve onu iyi kontrol etmeniz gerektiği anlamına gelir.